Enclomifeen en stemming

Een van de redenen voor de belangstelling voor enclomifeen was de aanname dat juist zuclomifeen — de 'andere helft' van clomifeen — verantwoordelijk is voor een deel van de onaangename bijwerkingen, met name de emotionele. Vandaar de populaire stelling: enclomifeen is beter voor de stemming. De redactie ging na waarop dit idee berust, wat onderzoek zegt over het verband tussen hormonen en de emotionele toestand, en waar het bewijs ophoudt.

Waar de hypothese over 'milde' enclomifeen vandaan komt

Clomifeen bestaat uit twee isomeren met verschillende eigenschappen. Enclomifeen is overwegend een antagonist van de oestrogeenreceptoren, terwijl zuclomifeen een gedeeltelijke oestrogene werking heeft en langzaam wordt uitgescheiden, waardoor het zich bij langdurig gebruik ophoopt. Deze farmacologische verschillen zijn goed beschreven in het overzicht van Dickey en Holtkamp (1996) en in farmacokinetisch werk.

Bij mannen die langdurig clomifeen krijgen, wordt een deel van de klachten — prikkelbaarheid, emotionele labiliteit, soms gevoeligheid van de borstklieren — geïnterpreteerd als gevolg van de oestrogene werking. De logische voortzetting was de hypothese dat je zulke effecten kunt verminderen door zuclomifeen weg te laten. Juist die hypothese gebruikten de ontwikkelaars van enclomifeen.

Maar een hypothese is nog geen bewijs. Er zijn geen directe gerandomiseerde studies waarin clomifeen en enclomifeen zijn vergeleken op de frequentie van stemmingsveranderingen als primair eindpunt. De bewering dat het 'mild' is voor de psyche is grotendeels een extrapolatie van farmacologische eigenschappen, en niet het resultaat van klinische waarnemingen.

Bovendien hangt de stemming bij welke SERM dan ook niet alleen van zuclomifeen af. Het antagonisme met de oestrogeenreceptoren in de hersenen, dat de basis vormt van de werking van enclomifeen, kan zelf ook de emotionele regulatie beïnvloeden. Er is dus geen grond om te verwachten dat een zuivere isomeer volledig 'neutraal' voor de psyche zal zijn.

Testosteron en stemming bij mannen

Het verband tussen testosteron en stemming bij mannen wordt al vele jaren bestudeerd. De meta-analyse van Walther en medeauteurs, gepubliceerd in JAMA Psychiatry in 2019, toonde dat behandeling met testosteron samenhing met een matige afname van depressieve symptomen bij mannen, vooral bij doses die overeenkomen met substitutietherapie.

Het onderzoek Testosterone Trials bij oudere mannen met een laag testosteron registreerde eveneens een kleine verbetering van de stemming en een afname van depressieve symptomen tijdens de therapie, hoewel het effect op energie en vitaliteit bescheidener bleek dan verwacht. Deze gegevens betreffen juist mensen met een bevestigd tekort.

Enclomifeen verhoogt testosteron indirect — via de stimulatie van LH. Daarom valt aan te nemen dat bij mannen met secundair hypogonadisme die tekortgerelateerde symptomen hadden, correctie van het hormoon theoretisch de stemming kan verbeteren. Maar er is weinig direct bewijs voor zo'n effect specifiek voor enclomifeen.

Ook iets anders is belangrijk: het verband tussen testosteron en stemming is niet-lineair. Het verhogen van het hormoon van een laag naar een normaal niveau kan nuttig zijn, terwijl supra-fysiologische niveaus in onderzoek samenhangen met prikkelbaarheid, agressiviteit en bij sommige mensen met manische symptomen. 'Meer' betekent niet 'beter'.

Oestradiol: een onderschatte regelaar van emoties

Bij mannen wordt oestradiol uit testosteron gevormd met behulp van aromatase, onder meer rechtstreeks in de hersenen. Het beïnvloedt het serotonine- en dopaminesysteem, het geheugen, de slaap en de stressreactiviteit. Een deel van de 'testosteroneffecten' op de stemming wordt dus in werkelijkheid via oestradiol gerealiseerd.

Enclomifeen blokkeert de oestrogeenreceptoren in de hypothalamus, maar verhoogt tegelijk, doordat het testosteron verhoogt, ook de hoeveelheid oestradiol in het bloed. Het resulterende effect op verschillende hersengebieden is moeilijk te voorspellen: een deel van de receptoren is geblokkeerd, terwijl het niveau van het hormoon dat er naartoe streeft is gestegen.

Bij mannen met een reeds verhoogd oestradiol, bijvoorbeeld bij obesitas, kan een verdere stijging gepaard gaan met emotionele instabiliteit. Bij mensen die zelf aromataseremmers toevoegen om 'het oestrogeen te controleren', hangt een overmatige verlaging van oestradiol juist samen met vermoeidheid, somberheid, gewrichtspijn en een verminderd libido.

Kortom: de emotionele effecten van enclomifeen worden niet door één stof bepaald, maar door de balans van meerdere hormonen. Juist daarom beoordeelt men in de medische praktijk zowel testosteron als oestradiol, en niet slechts één waarde.

Wat bekend is uit onderzoek naar enclomifeen

In de klinische studies van fase II–III (Kaminetsky 2013, Wiehle 2014, Kim 2016) waren de primaire eindpunten het testosteronniveau en de spermabevindingen. Bijwerkingen werden geregistreerd en de auteurs beoordeelden de algemene verdraagbaarheid als aanvaardbaar, maar de psycho-emotionele toestand werd niet systematisch met speciale schalen gemeten.

Dit betekent dat zeldzame of matige stemmingsveranderingen mogelijk onderschat zijn: deelnemers melden niet altijd prikkelbaarheid of angst als er niet gericht naar wordt gevraagd. Bij clomifeen bracht juist een gerichte bevraging van patiëntes in het onderzoek van Choi en medeauteurs (2005) een hoge frequentie van psychologische bijwerkingen aan het licht.

Apart vermeldenswaard zijn de visuele symptomen die voor clomifeen zijn beschreven. Flikkeringen, 'mist' voor de ogen of lichtflitsen kunnen sterke angst veroorzaken. Zulke symptomen zijn geen gewone stemmingsverandering en vereisen onmiddellijke staking van de inname en een consult bij de oogarts.

Samenvattend: er zijn onvoldoende gegevens om te stellen dat enclomifeen de psyche minder beïnvloedt dan clomifeen. Misschien is dat zo, maar voorlopig is het een onderbouwde aanname en geen vaststaand feit.

• Psycho-emotionele schalen waren in de belangrijkste studies geen primaire eindpunten.
• Er zijn geen directe vergelijkingen met clomifeen wat betreft het effect op de stemming.
• Het ontbreken van postmarketingtoezicht beperkt het opsporen van zeldzame reacties.

De context van herstel na steroïden

Een aanzienlijk deel van de belangstelling voor enclomifeen in de sportwereld hangt samen met de periode na het staken van anabole steroïden. Deze periode is op zichzelf al gevaarlijk voor de psyche. Het overzicht van de Endocrine Society (Pope et al., 2014) beschrijft depressieve symptomen bij het staken van androgenen, waaronder gevallen van ernstige depressie met suïcidale gedachten.

Het mechanisme is duidelijk: na langdurige toediening van exogene androgenen is de eigen productie van testosteron onderdrukt, en het lichaam verkeert een tijd lang in een toestand van hormonaal tekort. Rahnema en medeauteurs (2014) benadrukken dat het herstel maanden kan duren en bij een deel van de mensen niet volledig plaatsvindt.

In zo'n situatie is het gemakkelijk om elke stemmingsverandering toe te schrijven aan het middel dat iemand inneemt, of omgekeerd, er 'redding' van te verwachten. De werkelijkheid is complexer: de emotionele toestand wordt bepaald door de mate van onderdrukking van de as, door psychologische factoren, slaap, stress en soms door eerdere depressie-episodes.

Daarom is het uitstappen uit een steroïdenkuur een situatie waarin medisch toezicht bijzonder belangrijk is. De arts kan de hormonale toestand beoordelen, andere oorzaken uitsluiten en, wat niet minder belangrijk is, tijdig een depressie herkennen die aparte behandeling vereist.

Conclusies van de redactie

Het idee dat enclomifeen 'milder' is voor de psyche dan clomifeen berust op de farmacologie van de isomeren, maar niet op directe vergelijkende studies.

De stemming tijdens het gebruik van enclomifeen hangt af van de balans tussen testosteron en oestradiol, de uitgangstoestand van de hormonen en de psychologische context, vooral na steroïdenkuren.

Aanhoudende stemmingsveranderingen zijn een reden om naar een arts te gaan, en niet om zelf de hormonen bij te sturen.

We raden ook aan 'Clomifeen en stemming', 'Enclomifeen en de lever' en 'Clomifeen en libido' te lezen.

Literatuurlijst

1. Walther A, Breidenstein J, Miller R. Association of testosterone treatment with alleviation of depressive symptoms in men: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2019;76(1):31–40.
2. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med. 2016;374(7):611–624.
3. Kim ED, McCullough A, Kaminetsky J. Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike testosterone gel: results from two phase III trials. BJU Int. 2016;117(4):677–685.
4. Choi SH, Shapiro H, Robinson GE, et al. Psychological side-effects of clomiphene citrate and human menopausal gonadotrophin. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2005;26(2):93–100.
5. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
6. Rahnema CD, Lipshultz LI, Crosnoe LE, et al. Anabolic steroid-induced hypogonadism: diagnosis and treatment. Fertil Steril. 2014;101(5):1271–1279.
7. Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Hum Reprod Update. 1996;2(6):483–506.